Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза icon

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза





Скачать 331.44 Kb.
НазваниеСлышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза
М.Б. Кодзов
Дата конвертации27.02.2013
Размер331.44 Kb.
ТипАвтореферат диссертации
На правах рукописи


СЛЫШАЛОВА

НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА


ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ

АМБЛИОПИИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ

И КРИТЕРИИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО ДИАГНОЗА


14.00.08 – глазные болезни


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва – 2007


Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Ивановская государственная медицинская академия Росздрава»


^ Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Шамшинова А.М.


Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Тарутта Е.П.

Доктор медицинских наук

^ Щербатова О.И.


Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

глазных болезней РАМН


Защита состоится “ 15 ” января 2008 года в 14оо часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01. при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» по адресу:

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19.


С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.


Автореферат разослан “_____” ______________2007 года.


Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.Б. Кодзов


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Амблиопия в структуре заболеваемости и слабовидения у детей занимает одно из ведущих мест. По данным различных авторов распространенность рефракционной амблиопии при гиперметропии составляет от 12,5 до 70 % (Либман Е.С. 1994., Егорова Т.С. 1997), при косоглазии от 69,9 до 87 % (Аветисов Э.С. 1968; Егорова Т.С. 1997).

Несмотря на множество методов, используемых для лечения амблиопии, не всегда удается достичь желаемых функциональных результатов, что связано с одной стороны с недостаточным обоснованием патофизиологических механизмов воздействия на зрительную систему в каждом конкретном случае амблиопии, а с другой   ошибками диагностики. Является актуальным использование современных методов исследования, адекватных для диагностики и дифференциального диагноза амблиопии, открывающие новые подходы к пониманию механизмов ее развития. Переработка зрительной информации и формирование зрительного образа на всех уровнях зрительной системы осуществляется специализированными нейронами, реагирующими на определенные локальные признаки изображения. Представления об анатомо-функциональном строении зрительного анализатора основываются на существовании параллельных каналов зрительной системы. Нарушение передачи информации о характеристиках видимого объекта: контраста, яркости, цвета, ориентации, движения, размера – лежит в основе. Нарушения функций рецептивных полей и переработки первичной зрительной информации на уровне сетчатки, являются основой искажений передачи информации в центральные отделы зрительного анализатора и обработки ее в парво- и магноцеллюлярной системах. Несмотря на многочисленные исследования механизмов развития амблиопии (Аветисов Э.С., 1968; Ибатулин Р.А., 1998; Шамшинова А.М., 2002; Hess R.F, 2001; Ikeda H., 1978) патогенетические механизмы развития нарушений зрительных функций при амблиопии, особенности состояния различных каналов зрительной системы при этой патологии до конца не изучены.

^

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ


Изучить клинические и функциональные особенности амблиопии высокой степени для определения механизмов нарушения зрительных функций и дифференциального диагноза, представить патофизиологическое обоснование патогенетически обоснованного лечения.
^

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ


1. Изучить психофизические симптомы амблиопии высокой степени, отражающие функциональное состояние различных каналов зрительной системы, топографию цветовой и контрастной чувствительности сетчатки.

2. Исселедовать биоэлектрическую активность сетчатки при амблиопии высокой степени для выявления нейрональных нарушений и прогнозирования возможного улучшения зрительных функций.

3. Исследовать топографию функционального состояния макулярной области по данным макулярной и мультифокальной электроретинограмм (ЭРГ) и корреляцию с топографией контрастной чувствительности для локализации функциональных нарушений при амблиопии высокой степени и понимания некоторых звеньев патогенетических механизмов нарушения зрительных функций.

4. Исследовать функциональное состояние различных каналов зрительной системы и биоэлектрической активности сетчатки парного, лучше видящего глаза у детей с односторонней амблиопией высокой степени и определить его место в сложной цепи патогенетических механизмов нарушения зрительных функций амблиопичного глаза.

5. Представить по результатам психофизических и электрофизиологических исследований больных с амблиопией высокой степени гипотезу патофизиологических механизмов нарушения зрительных функций при амблиопии для выбора патогенетически обоснованного лечения.

6. Определить дифференциально-диагностические критерии амблиопии высокой степени, отличающие ее от органической патологии зрительного анализатора.

7. Представить алгоритм обследования детей с амблиопией для диагностики амблиопии высокой степени и дифференциального диагноза с органическими изменениями зрительной системы.

^

НАУЧНАЯ НОВИЗНА


Выявлены новые симптомы амблиопии высокой степени, связанные с нарушением функций цветовых и контрастных каналов зрительной системы с учетом возрастных особенностей и эволюции развития и созревания зрительной системы детей.

Впервые выявлены при амблиопии высокой степени особенности топографии цветовой и контрастной чувствительности, указывающие на вовлечение в патологический процесс парво – и магносистем.

Впервые изучена топография биоэлектрической активности у детей с амблиопией при использовании различных видов ЭРГ, происхождение компонентов которых связано с различными нейронами и слоями сетчатки.

Представлены клиническая и функциональная характеристики амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза функциональных нарушений и органической патологией зрительного анализатора, которая часто встречается под диагнозом амблиопии.

Впервые выявлены функциональные нарушения цветовых, контрастных каналов и особенности электрогенеза сетчатки парного глаза у детей с односторонней амблиопией.

Описаны некоторые патофизиологические механизмы, определяющие выбор рационального патогенетически обоснованного лечения больных с амблиопией высокой степени и объясняющие результаты проводимого лечения.


^ ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Представлены электроретинографические и психофизические симптомы амблиопии высокой степени в клиническую практику. Совокупность выявленных симптомов определяют амблиопию как отдельную нозологическую форму с характерными качественными и количественными показателями функций каналов зрительной системы.

Полученные результаты могут быть использованы клиницистами для дифференциального диагноза амблиопии и органических изменений зрительной системы.

Обнаруженные при амблиопии функциональные изменения зрительных каналов должны быть использованы при выборе адекватных способов лечения, непосредственно воздействующих на пораженные каналы зрительной системы и восстанавливающих нарушенные нейрональные палочково-колбочковые взаимодействия.

Выявленные при амблиопии функциональные нарушения парного глаза рекомендуется учитывать для коррекции лечебных методов, включающих длительные окклюзии. Стимуляцию каналов зрительной системы целесообразно проводить и на парном глазу.

Разработан алгоритм методических приемов для выявления патогенетических механизмов нарушения зрительных функций и диагностики амблиопии высокой степени.
^

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ


1. При амблиопии высокой степени имеют место характерные функциональные нарушения, отличающие амблиопию от органических поражений зрительной системы.

2. Снижение контрастной и цветовой чувствительности в макулярной и парамакулярной областях сетчатки при амблиопии высокой степени указывает на нарушение межрецепторных взаимодействий нейронов, образующих парвоцеллюлярную и магноцеллюлярную системы, что определяет один из основных механизмов формирования амблиопии и направленность методов лечения на восстановление нарушенных связей.

3. При амблиопии высокой степени выявлены тонкие изменения биоэлектрической активности сетчатки при использовании различных видов ЭРГ, выделяющих функции палочковой и колбочковой систем, что позволяет предположить нарушения межрецепторных палочково-колбочковых взаимодействий среди патогенетических механизмов амблиопии.

^

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ


Разработанные методы исследования и результаты диссертационной работы внедрены в практику детского глазного отделения областной клинической больницы г. Иваново, детского лечебно-диагностического центра «Оптикор» г. Иваново, медицинской службы военной части №22129.

^

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ


Основные результаты исследований доложены на научно-практической конференции памяти проф. А.И. Богословского (Москва, 12 ноября 2002 г.); совместной конференции лаборатории клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова отдела охраны зрения детей и отдела патологии органа зрения детей Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца (октябрь 2003г.); V111 Съезде офтальмологов России (Москва, 1   4 июня 2005 г.); конференции офтальмологов Ивановской области (22 мая 2006 г.); научно-практической конференции «Детская офтальмология – итоги и перспективы» (Москва, 21   23 ноября 2006 г.); научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 14   16 июня 2007 г.); международной конференции «Рефракционные и глазодвигательные нарушения» (Москва, 25 ­ 26 сентября 2007г.); международной конференции «EVER 2007» (Словения, 3 – 4 октября 2007).


ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 статьи в периодических научных изданиях, глава в руководстве для врачей «Зрительные функции и их коррекция у детей», 11 статей в сборниках научных трудов.


^ СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 196 страницах, иллюстрирована 39 таблицами и 77 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась с 1997 по 2006 год на кафедре глазных болезней Ивановской государственной медицинской академии, Клинические исследования проводились на базе интерната для слабовидящих детей № 5 г. Иваново, лечебно-диагностического центра «Оптикор» г. Иваново, медицинской службы военной части №22129, лаборатории клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова ФГУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Обследовано 175 детей от 5 до 17 лет (350 глаз). Из них выбрано: 74 ребенка с амблиопией (148 глаз), 38 детей с органической патологией макулярной области и зрительного нерва (76 глаз), 20 здоровых детей младше 7 лет (40 глаз) и 20 здоровых детей старше 7 лет (40 глаз).

В группе здоровых острота зрения, корригируемая оптической коррекцией, эквивалентной сферической рефракции от –3,0 до +3,0 дптр., равнялась 1,0. Отмечалось нормальное цветовое зрение, отсутствие офтальмоскопических изменений на глазном дне, наследственных заболеваний сетчатки и приема ретинотоксических препаратов в анамнезе.

Больные амблиопией распределены по характеру и степени на группы согласно классификации Э.С.Аветисова: амблиопия высокой степени – 33 ребенка, амблиопия средней степени – 41 ребенок (табл. 1). Выборку составляли дети с нормальным цветоощущением по Юстовой и Рабкину. В группе с высокой дисбинокулярной амблиопией у 12 человек была отмечена нецентральная фиксация (парафовеолярная   5, парамакулярная   4, периферическая   3).


^ Таблица 1. Распределение детей по нозологичесим группам

Заболевание

Количество детей

Острота зрения


Амблиопия высокой степени

Дисбинокулярная, старше 7 лет

12

0,03 – 0,10

Дисбинокулярная, младше 7 лет

15

0,03 – 0,10

Анизометропическая, младше 7 лет

6

0,03 – 0,10


Амблиопия средней степени

Дисбинокулярная, старше 7 лет

16

0,16 – 0,40

Дисбинокулярная, младше 7 лет

6

0,16 – 0,40

Анизометропическая, старше 7 лет

11

0,16 – 0,40

Анизометропическая, младше 7 лет

8

0,16 – 0,40

Синдром колбочковой дисфункции

10 детей (20 глаз)

0,05 – 0,10

Ахроматопсия

3 ребенка (6 глаз)

0,07 – 0,20

Стационарная ночная слепота

4 ребенка (8 глаз)

0,09 – 0,30

Частичная атрофия зрительного нерва

21 ребенок (42 глаза)

0,05 – 0,10


Группу с органическими изменениями в сетчатке и зрительном нерве составили дети (возраст от 7 до 17 лет) с офтальмоскопически видимыми дистрофическими изменениями в макулярной области, сходными с дистрофией Штаргардта (диффузная крапчатость, картина «бычьего глаза» или металлический блеск), с атрофией зрительного нерва разной этиологии и сроком давности заболевания более 1 года (перенесенные арахноидиты, энцефалопатия пре- и постнатального генеза, травматическое повреждение).

В работе использовались традиционные, функциональные и электрофизиологические методы исследования в объеме, необходимом для объективной диагностики разных видов амблиопии и органической патологии. Методом цветовой компьютерной кампиметрии (авторы Шамшинова А.М. Петров А.С МБН Москва) исследовалась топография цветовой чувствительности, оценивалась контрастная чувствительность, on- и off-активность колбочковой системы.

Исследования цветовой и контрастной чувствительности проводили в фотопических условиях в зонах 2о и 7о. Были использованы ахроматические и цветовые стимулы, равные с фоном по яркости, темнее и светлее фона на цветооппонентном и сером фоне. В диагностике грубых нарушений цветоощущения использовались насыщенные по цвету тест-объекты – красные, зеленые, синие на фоне оппонентном им. Диагностика тонких нарушений цветоощущения проводилась с применением ненасыщенных цветов, а также смешением красных и зеленых цветов с преимущественным вкладом того или другого цвета на фоне, получаемом смешением красного, зеленого и синего цветов в соотношении 2:2:1. Во всех тестах один стимул был субъективно уравнен с фоном по яркости для нормального трихромата, другой – темнее фона, третий – светлее фона. Анализ цветоощущения проводился по времени сенсомоторной реакции (ВСМР)   1500 мс максимальное регистрируемое значение.

Регистрация электроретинографии (ЭРГ) проводилась согласно «Стандартам Международного общества клинических электрофизиологов зрения» (Стандарты ISCEV) на электроретинографе (MBN, Россия). Смешанная ЭРГ и фликер-ЭРГ (30 Гц) выполнялись с линзой присоской модели Говардовского В.И., Голубцова К.В., Шамшиновой А.М с вмонтированным белым светодиодом. Использовались также не входящие в «Стандарты ISCEV» методы: макулярная ЭРГ (Шамшинова А.М. 1989) и мультифокальная ЭРГ (Retiscan, Roland Consult, Германия) для характеристики функции макулярной области, а также паттерн-ЭРГ на реверсивный шахматный стимул с квадратами 15´ и 60´, отражающих функцию макулярной области и ганглиозных клеток. Дополнительные виды обследования, включающие неврологический осмотр с проведением компьютерной и магнитной резонансной томографии, фотопическую и скотопическую ЭРГ и зрительные вызванные потенциалы позволили исключить наличие органической патологии в исследуемой группе.

Выявление критериев дифференциального диагноза осуществлялось сравнением полученных функциональных и электрофизиологических симптомов амблиопии с аналогичными показателями при органической патологии (дистрофия Штаргардта и атрофия зрительного нерва).

Статистический анализ проводился по программам «Microsoft Excel» и «Biostat» (С. Гланц). Рассчитывались средние математические ожидания, стандартные отклонения, стандартные ошибки, а также медианы, 25-ый и 75-ый процентили, достоверность различий по различным критериям, в частности по критерию Манна-Уитни. Сравнительный анализ цветовой и контрастной чувствительности проводился по среднестатистическим значениям ВСМР в группах обследованных пациентов.


РЕЗУЛЬТАТЫ

Психофизические исследования показали, что в норме чувствительность контрастных и цветовых каналов в центральных и периферических отделах сетчатки различна. Это связано с развитием зрительной системы у детей и топографическими особенностями палочковой и колбочковой систем, различием рецептивных полей, различными свойствами парво- и магноцеллюлярной системы. Критерием оценки цветовой и контрастной чувствительности являлось ВСМР. В норме при использовании контрастных и хроматических стимулов, уравненных с фоном по яркости, ВСМР в зоне 7° было больше, чем в зоне 2°, а на стимулы темнее фона ВСМР больше, чем на стимулы светлее фона в тех же зонах. Это учитывалось в анализе результатов при исследовании больных с амблиопией.

^ Цветовая контрастная чувствительность у пациентов в норме, с амблиопией разной степени и на парных им глазах не имеет статистически значимого различия по ВСМР при использовании насыщенных стимулов на цветооппонентном фоне (р>0,05). В тех же условиях у больных с частичной атрофией зрительного нерва и дистрофией макулярной области, в отличие от результатов исследования амблиопичных глаз, выявлено значительное нарушение цветовой и контрастной чувствительности (рис. 1).

2 градуса

7 градусов


Рис.1. Среднестатистические значения ВСМР при амблиопии и органических изменениях в сетчатке и зрительном нерве при насыщенных хроматических стимулах (зеленый на пурпурном), Vis < 0,1, дети старше 7 лет


Для выявления тонких нарушений цветоразличения при амблиопии были проведены исследования в более сложных условиях с использованием смешения цветов, ненасыщенных стимулов, разной светлоты и ахроматических стимулов разной яркости по отношению к фону. При амблиопии высокой степени выявлено сходное снижение контрастной и цветовой чувствительности во всех возрастных группах на красный, синий и зеленый стимулы в зонах 2о и 7о (рис. 2, 3).

Рис. 2. Среднестатистические значения ВСМР при ненасыщенных стимулах на ахроматическом фоне. Дисбинокулярная амблиопия, Vis < 0,1, дети старше 7 лет


Рис. 3. Среднестатистические значения ВСМР при ненасыщенных стимулах на ахроматическом фоне. Дисбинокулярная амблиопия, Vis < 0,1, дети младше 7 лет


Наибольшие нарушения цветовой контрастной чувствительности обнаружены при высокой степени дисбинокулярной амблиопии у детей младше 7 лет, когда еще не закончен процесс созревания зрительной системы. В тех же условиях изменения цветовой контрастной чувствительности у детей с дисбинокулярной амблиопией средней степени и анизометропической амблиопией высокой и средней степени были менее выражены (рис. 4). Это позволяет предположить наличие более сложных механизмов нарушения зрительных функций и нейрональных взаимодействий при дисбинокулярной амблиопии высокой степени. Во всех исследуемых группах значения ВСМР на красные и зеленые стимулы в зоне 7о достоверно превышали аналогичные значения в зоне 2о.

Рис. 4. Среднестатистические значения ВСМР цветовой чувствительности

при разных видах амблиопии, дети младше 7 лет


Таким образом, функциональные нарушения при амблиопии выявлены и в центральной зоне, как это отмечается в литературе, и в парацентральной, где начинают доминировать палочковые фоторецепторы и активируются палочково-колбочковые взаимодействия.

Достоверной корреляции между цветовой чувствительностью и остротой зрения не выявлено. У всех детей с амблиопией ВСМР на красные и зеленые стимулы, равные фону по яркости, превышало ВСМР на стимулы ярче и темнее фона, что свидетельствует о снижении цветовой чувствительности в большей степени, чем контрастной.

Нарушения цветовой чувствительности в зоне 2о у детей младше 7 лет при одинаковых видах и степенях амблиопии всегда выражены в большей степени (р<0,05), чем у старших детей.

Снижение цветовой чувствительности у детей старше 7 лет не связано с видом амблиопии и зависит от индивидуальных особенностей развития зрительной системы пациента. Относительное отклонение от нормы у детей старше 7 лет всегда больше, чем у младших детей (табл. 2), и, следовательно, вероятность возвращения у них зрительных функций в норму меньше, чем у младших.


^ Таблица 2. Показатели процентного отклонения от нормы у детей младше и старше 7 лет с амблиопией на красный, зеленый и синий стимулы



Вид

амблиопии

Зо

на

Красный

Зеленый

Синий

младше 7 – старше7

младше 7 – старше7

младше 7 – старше7

Дисбинокулярная средней степени

2о

34%  53%

54%  62%

44%  41%

7о

10%  81%

16%  61%

43%  99%

Дисбинокулярная высокой степени

2о

48%  77%

59%  69%

40%  45%

7о

27%  63%

25%  47%

25%  53%

Анизометропическая средней степени

2о

28%  55%

45%  66%

41%  37%

7о

6%  91%

24%  63%

20%  83%

Анизометропическая высокой степени

2о

15%  

32%  

20%  

7о

11%  

4%  

9%  


При длительно существующей амблиопии или при депривации, совпадающей с критическим периодом, в макулярной области возможно формирование вторичных органических изменений, которые имеют свои патогенетические механизмы и симптоматику.

Исследования цветовой контрастной чувствительности парных глаз у всех детей с дисбинокулярной и анизометропической амблиопией показали, что чувствительность парных глаз статистически значимо ниже нормы, но выше по сравнению с амблиопичными глазами. При этом ВСМР в зоне 7о всегда больше, чем в зоне 2о.

^ Контрастная чувствительность при всех видах амблиопии достоверно снижена по сравнению с нормой в зонах 2о и 7о, при этом статистически значимых различий по световым и темновым каналам не выявлено (рис. 5). Контрастная чувствительность у детей старше и младше 7 лет в зоне 7о статистически сходна.

Зона 2 градуса Зона 7 градусов

Рис. 5. Среднестатистические значения ВСМР контрастной чувствительности у детей младше 7 лет. Дисбинокулярная амблиопия, Vis0,1, яркость фона 151 кд/м2


При амблиопии высокой степени у детей старше 7 лет в зонах 2о и 7о выявлено сходное нарушение контрастной чувствительности, а при средней степени амблиопии контрастная чувствительность в зоне 2о изменена в меньшей степени, чем в зоне 7о. У детей младше 7 лет нарушение контрастной чувствительности в зонах 2о и 7о еще более выражены, особенно у больных с дисбинокулярной амблиопией высокой степени.

Исследования контрастной чувствительности парных глаз выявили статистически значимое ее снижение относительно нормы у всех детей с амблиопией разного вида и степени, которое наиболее выражено в зоне 7о.

При наличии сниженной не коррегируемой остроты зрения и отсутствии офтальмоскопически видимых изменений на ранней стадии различных дистрофических заболеваний макулярной области сетчатки и при патологии зрительного нерва определяет необходимость их дифференциального диагноза с амблиопией. У больных с синдромом колбочковой дисфункции, начальной стадией дистрофии Штаргардта и при атрофии зрительного нерва отмечено статистически значимое отличие от амблиопии по нарушениям цветоощущения и контрастной чувствительности при использовании ненасыщенных цветовых и ахроматических стимулов разной яркости (рис. 6). Эти результаты более достоверны, чем при насыщенных цветах.

Рис.6. Среднестатистические значения ВСМР на стимулы разной яркости при функциональной и органической патологии у детей с Vis ≤ 0,1, без видимых изменений на глазном дне, яркость фона 151 кд/м2


Таким образом, для объективной диагностики состояния зрительной системы, выявления симптомов органической патологии на ранних стадиях процесса и отличий ее от функциональных нарушений необходимо применять менее насыщенные цветовые и контрастные стимулы разной яркости.

Результаты проведенных исследований позволили определить статистически значимые количественные критерии различения функциональной и органической патологии. Так медианы ВСМР на ахроматические и цветные стимулы разной яркости на ахроматическом фоне у детей старше 7 лет при наличии функциональной патологии имеют значения больше 400 мс и при дистрофических изменениях в сетчатке и атрофии зрительного нерва – выше 800 мс (рис. 6, 7). Область значений ВСМР от 600 до 800 мс является пограничной и требует дополнительных исследований для различения амблиопии и атрофии зрительного нерва в начальной стадии. При дистрофии Штаргардта значения ВСМР всегда превышают величину в 900 мс.

Зона 2 градуса

Зона 7 градусов


Рис. 7. Среднестатистические значения ВСМР контрастной чувствительности при функциональной и органической патологии у детей, Vis ≤ 0,1, без видимых изменений на глазном дне, яркость фона 151 кд/м2


^ Электроретинография (ЭРГ) различных видов позволяет у больных с амблиопией выявлять симптомы, характеризующие функциональные нарушения в макулярной области сетчатки.

^ У смешанной ЭРГ амплитуда а-волны амблиопичного глаза в 2 раза превышала аналогичное значение нормы (медиана 50,3 мкВ и 24,7 мкВ соответственно) при неизмененной латентности (медиана 31,6 мкВ). Амплитуда а-волны на парном глазу (медиана 61,75 мкВ) статистически значимо выше по сравнению с амблиопичным и превышала значение нормы в 2,5 раза, латентность не изменена (медиана 31,2 мкВ). Амплитуда b-волны несколько снижена на амблиопичном глазу (на 14 %), 25 – 75 процентили для амблиопичного глаза равны 187,0 – 331,5 мкВ при норме 282,7 – 345,5 мкВ. На парном глазу b- волна смешанной ЭРГ в пределах нормы, процентили 25 – 75 равны 260,0 – 355,0 мкВ. Латентность b-волны на амблиопичном и парном глазах не изменена (медиана 63,7 мс и 62,0 мс соответственно).

Таким образом, при амблиопии изменения смешанной ЭРГ проявляются значительным увеличением амплитуды а-волны и некоторым снижением амплитуды b-волны по сравнению с нормой, что свидетельствует о нарушении межрецепторных взаимодействий колбочковой и палочковой систем.

^ Ритмическая ЭРГ на фликер 30 Гц амблиопичного глаза превышала норму (27,7 мкВ) по медиане на 15,5% (32,0 мкВ), а парные глаза имели показатели (25,0 мкВ) на 10% ниже нормы. Это говорит о сохранности колбочковой системы в целом.

^ Локальная ЭРГ на красный стимул субнормальна – медиана а-волны амблиопичного глаза снижена на 28 % (2,1 мкВ) и парного на 12 % (2,5 мкВ) по сравнению с нормой (2,9 мкВ). Латентность а-волны амблиопичного глаза увеличена по медиане на 17 %, а парного глаза на 8 %. Амплитуда b-волны на красный стимул статистически значимо ниже нормы для амблиопичного и парного глаз (медианы соответственно 11,8 мкВ и 12,9 мкВ при норме 16,6 мкВ). Значения медиан латентности b-волны на амблиопичном (59,8 мс) и на парном (58,3 мс) глазу не отличались от нормы (60,0 мс). Амплитуда а-волны на зеленый стимул снижена для амблиопичного и парного глаза – медианы соответственно 3,25 мкВ и 4,18 мкВ при норме 4,3 мкВ. Амплитуды b-волны для амблиопичного и парного глаза статистически значимых различий не имели и не отличались от нормы (32,3 мкВ). Латентность а- и b-волны на зеленый стимул удлинена статистически не значимо по сравнению с нормой: a-волна – медиана 29,6 мс при норме 28,7 мс, b-волна – 63,5 мс при норме 62,9 мс.

Амплитуда а-волны на синий стимул супернормальна для амблиопичного и парного глаз (медианы соответственно 6,8 мкВ и 8,1 мкВ при норме 4,6 мкВ). Латентность а-волны не изменена (33,3 мс). Амплитуда (медиана 67,3 мкВ) и латентность (медиана 72,2 мс) b-волны статистически значимо не отличались от нормы.

Паттерн-ЭРГ имеет сниженную амплитуду пика Р50 на мелкую клетку (15') на амблиопичном и парном глазах по сравнению с нормой (медианы соответственно 1,9 мкВ и 2,8 мкВ при норме 3,1 мкВ). Амплитуда пика N95 (медианы) на шахматный паттерн размером 15' для амблиопичных глаз (4,6 мкВ) достоверно снижена относительно нормы (5,5 мкВ) и практически не изменена у парного глаза (5,4 мкВ).

Патерн-ЭРГ на крупную клетку (60') субнормальна – значения медиан амплитуд пиков Р50 и N95 на амблиопичных (3,1 мкВ и 5,9 мкВ) и парных (3,2 мкВ и 6,3 мкВ) глазах снижены по сравнению с нормой (3,8 мкВ и 6,6 мкВ). Снижение амплитуды пика Р50 амблиопичных глаз статистически достоверно.

Выявленное при амблиопии снижение амплитуды компонентов P50 и N95 более значительное на мелкую клетку свидельствует о включении парвосистемы, начинающейся в макулярной области сетчатки, в механизмы снижения зрительных функций в большей степени, чем магносистемы.

^ Мультифокальная ЭРГ выявляет некоторое снижение ретинальной плотности биоэлектрической активности рецепторов в макулярной области (схема 103-х гексагонов) и приближение к норме с эксцентриситетом (табл. 3, рис. 8).


^ Таблица 3. Среднестатистические значения показателей ретинальной плотности

в исследуемых зонах с использованием 103-х гексагонов нВ/град2

Параметр

1 кольцо

2 кольцо

3 кольцо

4 кольцо

5 кольцо

6 кольцо

Показатели нормы

Медиана

111,3

49,3

35,3

21,4

14,0

12,0

Процентиль 25

101,7

45,6

30,0

17,9

12,2

9,0

Процентиль 75

125,3

55,8

37,0

23,3

17,3

13,2

Показатели амблиопичного глаза

Медиана

70,6

40,0

30,0

22,0

15,0

10,0

Процентиль 25

54,9

27,0

15,0

15,0

10,3

9,0

Процентиль 75

100,5

58,4

37,0

29,6

22,0

16,5

Показатели парного глаза

Медиана

97,8

45,7

34,0

22,1

16,0

10,0

Процентиль 25

91,8

34,3

21,9

18,0

9,5

8,4

Процентиль 75

118,0

55,0

34,0

24,0

17,9

13,0




Рис. 8. Среднестатистические значения медиан ретинальной плотности биоэлектрической активности рецепторов, мультифокальная ЭРГ (103 гексагона)


Амблиопия с нецентральной фиксацией в двухмерном отображении проявлялась смещением зоны максимальной биоэлектрической активности от точки фиксации. При этом наибольшая биоэлектрическая активность при нецентральной фиксации совпадала с предполагаемым положением фовеолярной ямки в косящем глазу (рис. 9, 10)

Снижение при амблиопии биоэлектрической активности сетчатки в области 1, 2, 3-го кольца, соответствующих зоне 10о, указывает на нарушения межрецепторных взаимодействий в этой зоне.



а) норма а) норма



б) амблиопия с центральной фиксацией б) амблиопия с центральной фиксацией



в) амблиопия с нецентральной фиксацией в) амблиопия с нецентральной фиксацией

Рис. 9. Двухмерное представление топографии биоэлектрической активности в заднем полюсе глаз при сравнении данных амблиопичного глаза с нормой

Рис. 10. Математическая модель топографии биоэлектрической активности в заднем полюсе глаз при сравнении данных амблиопичного глаза с нормой

(“Retiscan”, программа анализа “Referents”)


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патофизиология амблиопии связана со сложными процессами нарушения межнейрональных взаимодействий на различных уровнях зрительной системы от сенсорной сетчатки до наружных коленчатых тел и центральных отделов в затылочной доле коры головного мозга. Мало изученные механизмы нарушения зрительных функций при амблиопии, трудности дифференциального диагноза с начальными проявлениями органического поражения зрительной системы на уровне сетчатки, зрительного нерва и постхиазмальных зрительных путей определяют необходимость изучения на новом методическом уровне функций различных каналов зрительной системы, биоэлектрической активности сетчатки. Функциональные симптомы амблиопии важны в ее диагностике, в обосновании звеньев патогенеза и выборе адекватных методов воздействия на зрительную систему с целью восстановления и прогнозирования зрительных функций.

Использование насыщенных стимулов не выявило нарушений чувствительности при амблиопии. Снижение цветовой и контрастной чувствительности при амблиопии достоверно выявлялось лишь в сложных условиях цветоразличения и более выраженно в зоне 7о. Большее снижение чувствительности в парацентральной зоне, чем в центральной, подтверждает гипотезу нарушений межнейрональных взаимодействий на уровне сетчатки на первых этапах развития амблиопии.

В отличие от амблиопии при органических изменениях нарушение контрастной и цветовой чувствительности на насыщенные стимулы было достоверным при дисфункции макулярной области и не достоверным при патологии зрительного нерва. В случае применения более сложных цветовых схем снижение контрастной и цветовой чувствительности достоверно при патологии зрительного нерва и еще более выражено при дисфункции макулярной области. Сложные условия цветоразличения и позволяют определить количественные критерии, отличающие функциональную патологию от органической.

Патологические процессы, локализованные в различных слоях сетчатки, имеют характерные проявления в ЭРГ. При амблиопии высокой степени амплитуды а- и b-волны локальной ЭРГ на красный стимул снижены. Степень изменения амплитудных и временных характеристик соответствует функциональным, а не органическим изменениям сетчатки. Биоэлектрическая активность периферических отделов сетчатки близка к норме. Выявлен супернормальный характер а-волны смешанной ЭРГ, что в совокупности с другими симптомами предполагает нарушение нейрональных взаимоотношений между палочковыми и колбочковыми фоторецепторами. На эти нарушения указывает большее снижение амплитуды компонентов P50 и N95 на паттерн 15', на паттерн 60'.

Ретинальная плотность мф-ЭРГ в области 1, 2 и 3 кольца снижена, а в парацентральной и периферической зонах сохранена. Результаты мф-ЭРГ в значительной степени зависят от фиксации взора и не всегда могут быть корректно объяснены из-за невозможности контроля положения стимула на сетчатке. Локальная ЭРГ, не требующая фиксации взора, является при амблиопии наиболее адекватной.

Исследования парного глаза показали снижение цветовой и контрастной чувствительности в сложных условиях цветоразличения и супернормальный характер а-волны смешанной ЭРГ. Это указывает на вовлечение в процесс формирования амблиопии парного глаза и определяет необходимость контроля состояния и адекватного воздействия на него в ходе лечебного процесса.

Сочетание незначительных изменений чувствительности каналов зрительной системы с особенностями электрогенеза сетчатки при амблиопии высокой степени свидетельствуют о нарушении палочково-колбочковых межнейрональных взаимодействий на уровне наружных слоев сетчатки. Эти нарушения могут быть результатом ретроградных (вторичных) изменений в сетчатке, обусловленных длительной расфокусировкой зрительных образов. Возможны также оккультные функциональные нарушения сетчатки и зрительного нерва.

Нарушения синаптических взаимодействий при амблиопии могут быть связаны с процессами ремоделирования нейронов внутренних слоев сетчатки, что проявляется в образовании микронейром, в которых клеточные элементы замкнуты сами на себя и не допускают в свои структуры внешние сигналы. Возможно, что именно эти процессы затрудняют восстановление зрительных функций в случаях длительно существующей амблиопии высокой степени.

Сниженная острота зрения, достоверно большее снижение контрастной и цветовой чувствительности в зоне 7о, доминирующая локализация электроретинографических симптомов в центральных отделах сетчатки подтверждают участие в механизмах нарушения зрительных функций при амблиопии не только зрительных центров, но и сетчатки, служат признаками наличия функциональных изменений не только в парвоцелюлярной, но и в магносистеме.

Характерные проявления в ЭРГ в сочетании с психофизическими симптомами представляют определенный симптомокомплекс амблиопии высокой степени, позволяющий проводить начальную и дифференциальную диагностику ее при сходной клинической картине с другими заболеваниями зрительной системы.


ВЫВОДЫ:

1. Для амблиопии высокой степени характерны сохранность функций каналов контрастной и цветовой чувствительности на насыщенные цвета при значительном снижении остроты зрения. Особенностью функциональных нарушений амблиопии являются тонкие нарушения чувствительности, выявляемые в сложных условиях цветоразличения и зависящие от возраста ребенка, вида и степени амблиопии.

2. Дети младше 7 лет при амблиопии имеют более низкую цветовую и контрастную чувствительность на красный, синий и зеленый цвет (наибольшее снижение на зеленый цвет) по сравнению с детьми старшего возраста, различия по ВСМР составили 30 – 50 %. Дисбинокулярная амблиопия у детей младше 7 лет является наиболее тяжелой формой функциональных нарушений, со значительным снижением цветовой и контрастной чувствительности в зонах 2о и 7о.

3. Цветовая чувствительность парного глаза при односторонней амблиопии снижена относительно нормы, что предполагает включение парного глаза в схему патогенетически обоснованного лечения амблиопии.

4. Уровень контрастной чувствительности на ахроматические стимулы разной яркости (темнее и светлее фона) статистически достоверно отличает амблиопию, представляющую функциональный дефект зрительной системы, от ее органического поражения. Значения ВСМР в зоне 2о и 7о более 400 мс характерны для функциональной патологии, более 600 мс в зоне 2° и 800 мс в зоне 7°   для наличия органической патологии.

5. Основной причиной снижения зрительных функций при амблиопии являются нарушения нейрональных взаимодействий палочковой и колбочковой системы в наружных слоях сетчатки. Это подтверждается:

  нормальной цветовой чувствительностью на насыщенные цвета, возможностью регистрации показателей всех видов ЭРГ, что говорит об отсутствии органических дефектов при амблиопии;

  снижением в макулярной области цветовой и контрастной чувствительности, показателей ретинальной плотности мф-ЭРГ, амплитуд а- и b-волны локальной ЭРГ на красный стимул, амплитуд компонентов P50 и N95 на паттерн-ЭРГ 15';

  близкими к норме показателями ретинальной плотности мФ-ЭРГ в парацентральных и периферических отделах сетчатки, супернормальным характером фликер-ЭРГ (30 Гц) и а-волны максимальной ЭРГ, малым снижением амплитуды паттерн-ЭРГ 60'.

6. Снижение амплитуд компонентов P50 и N95 на паттерн 15' и 60' подтверждает предположение о локализации при амблиопии первичного звена функциональных нарушений в макулярной области сетчатки. Разный уровень снижения амплитуд говорит о включении парвосистемы в механизмы снижения зрительных функций в большей степени, чем магносистемы.

7. Метод цветовой статической кампиметрии высокочувствителен, позволяет выявлять особенности взаимодействия рецепторов сетчатки в норме и при патологии, избежать ошибок при диагностике амблиопии и определить адекватное воздействие на зрительную систему в ходе лечения.

8. Функциональные нарушения при амблиопии, локализованные в различных слоях сетчатки и имеющие характерные проявления в ЭРГ, в сочетании с психофизическими симптомами составляют симптомокомплекс амблиопии. Выявленный симптомокомплекс позволяет представить некоторые механизмы нарушений зрительных функций при амблиопии.


^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление любых отклонений зрительных функций от нормы и принадлежность детей к группе риска по зрению служат основанием необходимости исследования топографии цветовой и контрастной чувствительности с использованием программного комплекса «ОФФОН» (Шамшинова А.М. Петров А.С) с целью диагностирования наличия функциональной и/или органической патологии.

2. Комплекс «ОФФОН» обладает высокой диагностической чувствительностью при выявлении патологий макулярной области сетчатки и позволяет дифференцировать амблиопию от органической патологии зрительной системы, удобен для обследования детей старше 5 лет, не требует дорогостоящего оборудования, неинвазивен и безопасен при многократном контроле функционального состояния сетчатки в динамике и оценке эффективности проводимого лечения.

3. Наибольшей информативностью для диагностики амблиопии обладают схема ненасыщенных красных, зеленых и синих цветов на ахроматическом фоне; схема смешанных цветов с преобладанием красного или зеленого на фоне красный-зеленый-синий (2:2:1); ахроматические стимулы разной яркости на сером фоне. Обследование следует проводить в зонах 2о и 7о от центра.

4. Разработанный алгоритм диагностики амблиопии включает в себя: традиционные клинические обследования; исследование цветовой и контрастной чувствительности по предлагаемым схемам; проведение электроретинографических обследований (максимальная, локальная хроматическая, ритмическая, паттерн, мультифокальная ЭРГ) и при необходимости другие методы (дополнительные виды ЭРГ, зрительные вызванные потенциалы и их картирование, компьютерная томография, магниторезонансная томография и т.д.).

5. Диагноз должен основываться на симптомокомплексе амблиопии: снижение цветовой и контрастной чувствительности в зонах 2о и 7о от центра и преимущественно на зеленый цвет в зоне 7о ; снижение показателей ретинальной плотности мф-ЭРГ в 1 и 2-ом кольце, амплитуд а- и b-волны локальной ЭРГ на красный стимул, амплитуд компонентов P50 и N95 на паттерн-ЭРГ 15'; малое снижение амплитуды паттерн-ЭРГ 60'; близкие к норме показатели ретинальной плотности мф-ЭРГ в 4, 5 и 6-ом кольце и фликер-ЭРГ (30 Гц); супернормальный характер а-волны максимальной ЭРГ.

6. Регистрация по предлагаемым схемам значений ВСМР больше 400 мс говорит о наличии амблиопии, а больше 800 мс – о наличии органической патологии. Дополнительные обследования больных требуются при значениях ВСМР 350 – 450 мс для различения амблиопии и нормы, а при значениях 600 – 800 мс для дифференциации амблиопии и органической патологии.

7. Парный глаз у детей с односторонней амблиопией по своему функциональному состоянию отличается от здорового, в связи с чем нуждается в адекватной терапевтической поддержке.

8. Нарушения межрецепторного взаимодействия при амблиопии на уровне сетчатки и патологическое состояние парво- и магносистем подтверждают необходимость разработки терапевтических методов, в которых одновременно стимулируются разные каналы зрительной системы, начиная с менее поврежденных.

9. Выявленные возрастные функциональные особенности амблиопии позволяют рекомендовать проведение наиболее активного воздействия на зрительную систему детей до 7 лет.


^ СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хватова Н.В., Слышалова Н.Н., Шамшинова А.М. Функциональные симптомы в диагностике амблиопии. // Клиническая физиология зрения. Под ред. Шамшиновой А.М., Москва, «МБН», 2002, С. 459   463.

2. Шамшинова А.М., Кащенко Т.П., Кампф У., Губкина Г.Л., Хватова Н.В., Слышалова Н.Н. Амблиопия: патогенез, дифференциальная диагностика и обосновние принципов лечения. // Клиническая физиология зрения. Под ред. Шамшиновой А.М., Москва, «МБН», 2002, С. 447 – 459.

3. Слышалова Н.Н., Хватова Н.В Лечение амблиопии: обзор литературы. // Офтальмотерапия, журн. №2, С.-Пб., 2003, С. 7 – 16.

4. Слышалова Н.Н., Хватова Н.В., Зольникова И.В., Шамшинова А.М. Амблиопия высокой степени и патология зрительных путей. // Материалы VIII Московской научно – практической нейроофтальмологической конференции, 2004, С. 25.

5. Хватова Н.В., Слышалова Н.Н., Шамшинова А.М. Принципы фоновой стимуляции в лечении амблиопии. // Вестник офтальмологии, № 1, 2005, С. 19   22.

6. Слышалова Н.Н., Хватова Н.В., Шамшинова А.М. Механизмы восстановления зрительных функций при амблиопии высокой степени. // Сб. тр. конференции « Биомеханика глаза» Москва, 2005, С. 256   265.

7. Слышалова Н.Н. Амблиопия высокой степени и критерии дифференциального диагноза. // Тезисы докладов «V111 Съезд офтальмологов России», Москва 2005, С. 758.

8. Хватова Н.В., Слышалова Н.Н., Шамшинова А.М Механизмы восстановления зрительных функций при амблиопии высокой степени. // Сб. тр. юбилейной научной конференции «Современные проблемы детской офтальмологии», С.-Пб., 7 ­ 8 октября 2005, С. 150 ­ 151.

9. Хватова Н.В., Слышалова Н.Н., Вакурина А.Е. Амблиопия: зрительные функции, патогенез и принципы лечения // Зрительные функции и их коррекция у детей. Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшиновой, Москва, «Медицина», 2005, С. 202   220.

10. Слышалова Н.Н. Функциональные исследования в дифференциальной диагностике амблиопии. // Сб. тр. Научно-практической конференции «Федоровские чтения», Москва, 2 – 3 июня 2006, С. 63.

11. Слышалова Н.Н. Функциональные симптомы амблиопии. // Материалы научно-практической конференции «Детская офтальмология – итоги и перспективы», Москва 21   23 ноября 2006, С. 281   282.

12. Шамшинова А.М., Слышалова Н.Н., Кащенко Т.П., Зольникова И.В. Локальная и мультифокальная электроретинография при амблиопии высокой степени и их роль в ее дифференциальной диагностике. // Сб. тр. конференции «Федоровские чтения», Москва, 14   16 июня 2007г., С. 377   378.

13. Слышалова Н.Н., Шамшинова А.М. Амблиопия высокой степени и критерии дифференциального диагноза. // Сб. тр. международной конференции «Рефракционные и глазодвигательные нарушения», Москва, 25   26 сентября 2007г., С 69   71.

14. Шамшинова А.М., Слышалова Н.Н. Хватова Н.В. Ситникова Д.Н. Macular function in advanced strabismic amblyopia. // Сб. тр. международной конференции «EVER 2007»


Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconКоррекция миопии высокой и сверхвысокой степени
Данная методика успешно применяется во Владивостоке в ООО «Ост-Оптик К», где к настоящему времени проведено несколько сотен операций...

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconТемы вашего учебного проекта
Апостол Ольга Николаевна, Коломацкая Лариса Александровна, Кондратьева Наталья Васильевна

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconПриказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 24 апреля 2008 г. N 194н
Настоящие Медицинские критерии определения степени тяжести вреда, причиненного здоровью человека (далее Медицинские критерии)

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconБфу имени Иммануила Канта Медицинский факультет Музыка и зрение
Научный врач-нейрофизиолог Котова Наталья Николаевна, асс. Русина Елена Викторовна

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconОглы морфо-функциональные критерии прогноза пластических операций при гидронефрозе 14. 01. 23 Урология

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconПогорелова валентина Владимировна коррекция гиперметропии высокой степени методом полиартифакии

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconСравнительная оценка эффективности применения факичных интраокулярных и контактных линз для коррекции близорукости высокой степени 14. 01. 07 глазные болезни

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconКомплексное восстановительное лечение у пациентов с миопией высокой степени после эксимерлазерной операции 14. 00. 51. восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия 14. 00. 08. глазные болезни

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconСравнительная оценка функциональных результатов различных методов коррекции миопии высокой степени 14. 00. 08 Глазные болезни
Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте глазных болезней Российской академии медицинских...

Слышалова наталья николаевна функциональные симптомы амблиопии высокой степени и критерии дифференциального диагноза iconИнструкция о порядке и критериях определения группы и причины инвалидности, перечне медицинских показаний, дающих право на получение социальной пенсии на детей-инвалидов в возрасте до 18 лет, и степени утраты их здоровья глава 1
Мрэк), медицинские критерии и другие условия установления группы инвалидности у лиц старше 18 лет, категории «ребенок-инвалид» с...

Разместите кнопку на своём сайте:
Учеба


При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации. ©ucheba 2000-2013
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Медицина